CRISPR, la tecnología que revolucionó la edición genética

Estamos en Alicante, España, a principios de los '90. MTV, el walkman, las mejores temporadas de Los Simpson, todo lo que amamos odiar. El investigador español Francisco Juan Martínez Mojica está medio perdido, tiene 30 años, pocos recursos para trabajar y un largo camino sin grandes triunfos ni grandes fracasos por delante. Nada del otro mundo.

Pero tiene, también, una idea interesante. Cerca de su laboratorio están las Salinas de Santa Pola, un lugar muy, muy salado, claro. El punto es que existen organismos capaces de sobrevivir en esas condiciones: se llaman extremófilos y son bacterias y arqueas que viven en salinas, dentro de aguas termales y en lugares donde cuesta imaginar que la vida es posible. Así que Martínez Mojica decide secuenciar parte del genoma de unas bacterias de las salinas. Es lo más barato, y capaz que hay algo interesante ahí.

El genoma es una especie de receta, es la información que guardamos todos los individuos en un código de cuatro letras (ACGT). Nuestro genoma, por ejemplo, es una secuencia de algo así como 6 mil millones de letras entre las que están nuestros 30 mil genes. Las bacterias tienen genomas mucho más pequeños, pero no es una relación lineal: el maíz, por ejemplo, tiene un genoma muchísimo más grande que el nuestro.

La historia del ADN es una cosa espectacular. En 1870 se descubrió que había algo en el núcleo de las células. Recién 80 años después, a mediados del siglo XX, se pudo confirmar que contenía la información de los organismos. En 1953 se descubrió la estructura del ADN y, por la misma época, entendimos cómo se lee esa información. Una década después empezamos a querer secuenciar genomas de especies (sobre todo del humano), cosa que recién se logró en el 2000, después de casi 30 años de trabajo y cientos de millones de dólares invertidos.

Pero volvamos a Martínez Mojica. Cuando obtuvo las secuencias de esas bacterias extremófilas, lo que en esa época requería bastante trabajo, encontró una serie de repeticiones de secuencias de ADN muy cortitas que le llamaron la atención porque estaban regularmente espaciadas. Es decir que se repetían cada cierta cantidad de letras en el genoma de ese organismo. Al poco tiempo empezaron a ver que había secuencias similares en otras bacterias. Francisco y su grupo pensaron que si estas secuencias estaban en tantos organismos, tal vez tendrían una función importante.

Pero todavía faltaba el nombre. Hasta ese momento, el grupo de Martínez Mojica, como casi nadie más trabajaba en ese tema, llamaba a estas secuencias RSSR (por Regularly Spaced Short Repetitions), un nombre muy difícil de decir en cualquier idioma: traten de decir RSSR y van a ver. En una reunión con otro grupo que trabajaba en el mismo tema acordaron cambiarlo, y así nació CRISPR, un nombre mucho mejor que funciona en varios idiomas: repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y espaciadas regularmente o clustered and regularly spaced short palindromic repeats.

Pero lo más importante de CRISPR es lo que descubrieron un tiempo después los grupos de Martínez Mojica y los que se iban sumando. De a poco, el tema iba generando interés. Las secuencias repetidas se expresan, es decir se transcriben, a ARN, como pasa con los genes. Pero ese ARN, en lugar de traducirse a proteínas, se pega a unas proteínas llamadas Cas (por CRISPR Associated Proteins, proteínas asociadas a CRISPR). Se conocen varias proteínas Cas pero la más famosa, ya van a ver por qué, es Cas9.

Otra característica importante de las secuencias de CRISPR es que, al estudiarlas y compararlas con las ya conocidas, se parecían a regiones del genoma de algunos virus que infectan bacterias. Entonces, aunque aún no se sabía cómo, la hipótesis en ese momento, a principios de los 2000, era que CRISPR actuaría como un sistema de defensa de las bacterias contra los virus que las infectan. De a poco, CRISPR iba despertando interés.

La cosa empieza a escalar

En 2008, pasó algo aún más interesante: un grupo de investigadores descubrió que Cas9 atacaba el ADN cortándolo en pedacitos y la secuencia de ARN (esa que venía de las secuencias repetidas) funcionaba como guía. Como si le dijera a Cas9 dónde tiene que cortar.

Poco después, el laboratorio de Jennifer Doudna logró tener la estructura de Cas9 asociada a CRISPR, y vieron que es una especie de tijera que corta el ADN dirigido por un segmento de ARN que lo guía. Entonces, alguien pensó: si modificamos esa guía, podríamos dirigir la tijera a cualquier lugar del genoma. Increíblemente funcionó. Meme de cabeza explotando.

En 2011, el grupo de Emmanuelle Charpentier, en Suiza, descubrió la última pieza que faltaba, el sistema CRISPR-Cas9 funciona in vitro, es decir fuera de las bacterias. La siguiente pregunta era obvia, ¿podrá usarse este sistema para editar genomas de otras especies?

En 2013 se publicaron a la vez varios trabajos en los que se describió el uso de CRISPR-Cas9 en distintos tipos de células que incluían las humanas. De hecho, hasta ahora, esta técnica funcionó perfecto en todos los tipos celulares en los que se probó. Meme de cabeza explotando por mil. Ahora tenemos un sistema muy sencillo que nos permite cortar el ADN en el lugar del genoma que se nos ocurra.

No es que antes de CRISPR no se podían modificar genéticamente especies, de hecho en Argentina existen vacas modificadas genéticamente desde varios años antes de CRISPR. El punto espectacular de la técnica es lo extremadamente sencillo y barato que es realizarla. Además de que permite modificar cualquier lugar del genoma, cosa que antes estaba más restringida. Como se necesita poco equipamiento para hacerlo, se multiplicó exponencialmente la cantidad de laboratorios en el mundo que tienen estructura como para manipular genéticamente organismos.

La cosa se empieza a enturbiar

El 25 de noviembre de 2018, He Jiankui subió a YouTube un video bastante perturbador, donde se lo ve sonriendo, de camisita celeste, contando que habían nacido Lulu y Nana, que eran muy lindas y que llegaron al mundo llorando como cualquier bebé.

El tema es que Lulu y Nana estaban editadas genéticamente. Con la técnica CRISPR, el investigador de 34 años había cortado el gen CCR5, que utiliza el virus del HIV como correceptor para entrar a la célula que infecta, para hacerlas inmunes al HIV.

La mutación que buscaba se encuentra en alrededor del 1% de la población mundial que, efectivamente, es inmune al HIV. El problema es que esto se hizo sin ningún tipo de protocolo aprobado para manipular genéticamente embriones humanos que luego se implantan. Encima, subió un video a YouTube en lugar de publicar el trabajo en una revista científica, lo que sería el camino más lógico.

Además, la mutación la hicieron en embriones de una sola célula, que luego van a dar lugar a todo el organismo –incluidas las células germinales, los óvulos en este caso– por lo que podrán pasar la mutación a las siguientes generaciones. Y para coronar el desastre, al parecer la mutación que les hicieron no es exactamente la misma que ocurre en la naturaleza, por lo que no se sabe si realmente son inmunes al virus.

Al investigador le cerraron el laboratorio y lo condenaron a tres años de prisión, aunque al poco tiempo salió y ahora sigue trabajando en genética e inteligencia artificial.

Las plantas

Un tema aparte son las plantas, donde CRISPR viene a romper todo. Las plantas modificadas genéticamente se siembran en todo el mundo desde hace varias décadas. De hecho, el primer organismo genéticamente modificado que se vendió al público fue un tomate en 1994 (cuando el español estaba perdido). En Argentina, gracias a un decreto firmado por Felipe Solá, se siembran cientos de miles de hectáreas de transgénicos desde 1997.

Entonces, ¿por qué surgió tanto interés del sistema CRISPR en plantas, si conocemos técnicas para hacer transgénesis desde hace varias décadas? El secreto es Europa. Los transgénicos están prohibidos en la Unión Europea, y de hecho para comerciar vegetales con los países miembros es necesario demostrar que no tienen ningún gen insertado.

La gran ventaja del sistema CRISPR-Cas9 es que, por ejemplo, se puede introducir Cas9 y (el ARN que lo guía) hacia el sitio que queremos modificar, se arma todo el sistema y se corta el gen que queremos modificar. Pero el sistema (CRISPR-Cas9) no va a quedar insertado en el genoma. Entonces, podemos modificar su material genético sin introducir ningún gen de otra especie. Es decir, no es un transgénico, por lo que podría comercializarse dentro de la Unión Europea. Por eso hay tanto interés en usar el sistema CRISPR en plantas.

¿Estamos listos para la conversación?

En 1997 se estrenó GATTACA, protagonizada por Ethan Hawke, Uma Thurman y Jude Law, todos en un gran momento –Uma Thurman venía de hacer Pulp Fiction, nada menos–. La película plantea un futuro distópico donde parte de la sociedad ("los válidos") están modificados genéticamente para ser longevos, buenos en sus trabajos y esas cosas, mientras los "no válidos" llegaron al mundo como cualquiera, digamos.

Lo que me vuelve loco de la película es que, en ese futuro distópico, los viajes al espacio son algo cotidiano para todo el mundo. De hecho, el sueño del protagonista "no válido" es pilotar naves espaciales, empleo restringido a los "válidos". Pero en el mismo nivel está la manipulación genética de personas. Hoy, a poco menos de 30 años de la película, los viajes al espacio regulares siguen muy lejos pero la manipulación genética está a la vuelta de la esquina.

De hecho, en la película también hay maquinitas que te dicen si sos apto o no: es decir, te leen el genoma, en segundos. Cosa también impensada en esa época y que hoy es de todos los días. Podríamos hablar de los dilemas éticos de 23 and Me y cómo le estamos regalando información valiosísima, pero mejor lo dejamos para la próxima.

Tampoco es todo futuro distópico y manipulación de embriones humanos para ser más inteligentes o, no sé, rubios. Hay cientos de enfermedades que se podrían curar con esta técnica. Por ejemplo, si hay algún problema genético, se podrían extraer células de esa persona, modificarlas y volverlas a introducir "corregidas", con una modificación que no se va a heredar a las siguientes generaciones. Y la persona se podría curar.

De hecho, hay cerca de 400 empresas que están patentando a lo loco todo tipo de tecnologías relacionadas a CRISPR para implementarlas algún día. O sea, 400 empresas que se dedican a algo que todavía no existe. Pero la eugenesia que muestra GATTACA, y cosas mucho peores, también son una posibilidad como nunca antes en la historia de la humanidad.

La pregunta, entonces, es si podremos usar esta tecnología revolucionaria para el bien de la humanidad, sin cagarla. Yo creo que un poco la vamos a cagar y un poco vamos a solucionar problemas, como siempre. Lo que sí, esto ya está pasando y es imposible de parar.

A Doudna y Charpentier les dieron el Nobel en 2020, al pobre español, nada. A principios de los '90, él andaba medio perdido, y ahora andamos medio perdidos todos. En fin, la humanidad.