En la década de los noventa, la terapia génica prometía sanar enfermedades incurables, pero una tragedia truncó su futuro. Hoy en día, con tratamientos multimillonarios y la precisión de CRISPR, la ciencia busca revivir esa promesa.
Evidentemente haber crecido en los años noventa me marcó de alguna manera porque viendo mis notas anteriores en 421 me di cuenta de que siempre empiezo hablando de esa década. Y, claro, esta no va a ser la excepción. Debe ser la crisis de los 40, que cumplí hace poco.
El 13 de septiembre de 1999, Jesse Gelsinger, un estadounidense de 18 años, empezó un tratamiento experimental para su enfermedad, una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa (OTC), una enzima del hígado con nombre de sindicato que procesa el amoníaco y que afecta a uno de cada 40 mil recién nacidos.
El amoníaco se produce al digerir las proteínas y, como es tóxico, la enzima OTC lo procesa para transformarlo en urea que luego se termina eliminando en la orina. Jesse no tenía la forma devastadora de la enfermedad, que aparece en recién nacidos y suele matar en pocos días. En su caso, su OTC funcionaba mal, pero no estaba completamente anulada, con una dieta estricta, medicación, mucha medicación, y ciertos cuidados, podía llevar una vida dentro de todo normal.
Las terapia experimental a la que se sometió Jesse era la gran promesa de ese tiempo, que venía a revolucionar todo.
Unos años antes, cuando recién empezaba la década, Ashanti DeSilva, una niña de cuatro años con una inmunodeficiencia severa, accedió a un tratamiento experimental. En su caso, le fallaba una enzima llamada ADA, que es fundamental en el metabolismo de los linfocitos, las células del sistema inmunológico. Con esta falla, los linfocitos se terminan muriendo y las personas con esta enfermedad quedan muy expuestas a cualquier enfermedad, se los conoce como “niños burbuja” y en general viven pocos años.
La terapia que probaron con Ashanti consistía en sacarle células, infectarlas con un retrovirus modificado que le corregía el error y volver a introducirlas en el cuerpo ya corregidas.
La idea del tratamiento que se probó con Ashanti era bastante sencilla: Sacarle células del sistema inmunológico y meterles de alguna manera la versión correcta del gen de la enzima ADA. Esa idea venía dando vueltas desde varias décadas antes, pero ahora habían aparecido unos jugadores nuevos bastante interesantes: los retrovirus.
Los retrovirus desde hace millones de años alteran el ADN de las células que infectan, el virus del VIH, por ejemplo, cambia el ADN de las células del sistema inmunológico metiendo su propia información genética.
Si pudiéramos modificar el genoma del virus, algo que en los noventa ya empezaba a ser posible, y en lugar de los genes virales poner una versión correcta del gen ADA, lo teníamos casi resuelto.
La terapia que probaron con Ashanti consistía en sacarle células, infectarlas con un retrovirus modificado que le corregía el error y volver a introducirlas en el cuerpo ya corregidas. Si bien la terapia no funcionó al 100%, la inmunodeficiencia de la niña mejoró y Ashanti vive y hoy tiene 40 años, tal vez a ella también todo le remita a la década del noventa, quién sabe.
Su caso fue el primer ensayo clínico aprobado de terapia génica y todo indicaba que era el inicio de una revolución.
Jesse Gelsinger, en 1998, se enteró a través del médico que lo atendía de que la Universidad de Pensilvania estaba desarrollando un estudio de Fase 1 de una terapia génica para su enfermedad.
En este caso la terapia consistía en inyectarle en el hígado adenovirus, uno de los virus que causan resfrío, modificado para que llevara la versión correcta de la OTC, la enzima con nombre de sindicato. La idea del tratamiento era que el virus, al entrar a la célula y al descargar su material genético, corregiría el error en esas células que son las que necesitan esa enzima para degradar el amoníaco.
En este caso no usaron retrovirus, sino virus que no integran su genoma en el de la célula que infectan. Esto, suponían, es lo que los hacía más seguros. El ADN del virus, en este caso, se queda en la célula como un cromosoma chiquitito.
Jesse fue el último de 18 voluntarios. Los ensayos de Fase 1 suelen ser de pocas personas y se evalúa, sobre todo, la seguridad del tratamiento. Al parecer, Jesse tenía altos los niveles de amoníaco en sangre al momento del ensayo, pero los médicos decidieron seguir adelante. Pocas horas después de recibir la inyección empezaron los problemas, Jesse tenía síntomas neurológicos y sus órganos empezaron a fallar. Cuatro días después de la inyección, murió.
Pocas horas después de recibir la inyección empezaron los problemas, Jesse tenía síntomas neurológicos y sus órganos empezaron a fallar. Cuatro días después de la inyección, murió.
Los agentes de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) encontraron algunas cosas raras. Entre ellas, que los investigadores habían completado formularios de elegibilidad después de la muerte de Jesse, que algunos efectos adversos graves en pacientes anteriores no habían sido informados a tiempo y que había dudas sobre si él debería haber recibido el tratamiento con los niveles de amoníaco que tenía. No fue algo totalmente inesperado. De hecho, en monos vieron reacciones exacerbadas cuando usaron virus similares a los que probaron con Jesse, pero los investigadores dijeron que en esos casos usaron muchísima mayor cantidad que la que se usaría luego en humanos.
La Universidad de Pensilvania defendió su actuación y dijo que muchas de esas fallas eran administrativas. Después indemnizó a la familia por una cifra no conocida. Pero el caso ya se había convertido en una especie de accidente nuclear para la terapia génica. Durante décadas, las terapias génicas estuvieron en el ocaso.
En 2012, Europa aprobó Glybera, una terapia para una enfermedad rarísima, la deficiencia de lipoproteína lipasa, una enzima fundamental para procesar los triglicéridos, un tipo de grasa que circula en la sangre; cuando esa enzima falla, esas grasas se acumulan y pueden provocar pancreatitis graves. Fue la primera terapia génica aprobada en la Unión Europea. La idea era usar otro virus modificado, más manso que el adenovirus del caso Jesse, para llevar la copia correcta del gen. El problema es que solo una persona la usó, la terapia pasaba el millón de euros de costo y las terapias génicas venían con mala fama. Se retiró del mercado en 2017.
En 2019 se aprobó Zolgensma, una terapia para la atrofia muscular espinal, una enfermedad devastadora en la que se mueren las neuronas que controlan los músculos. Zolgensma fue presentada como una terapia de una sola dosis, el precio supera los dos millones de dólares y hace que sea uno de los medicamentos más caros del mundo.
Hemgenix, para hemofilia B, apareció con un precio de 3,5 millones de dólares. Y Lenmeldy, para la leucodistrofia metacromática, una enfermedad infantil rara que llegó a los 4,25 millones.
Después llegaron otras. Hemgenix, para hemofilia B, apareció con un precio de 3,5 millones de dólares. Y Lenmeldy, para la leucodistrofia metacromática, una enfermedad infantil rara que llegó a los 4,25 millones de dólares por tratamiento y que lo posiciona como el medicamento más caro del mundo y una pesadilla para las obras sociales. El problema es que son muy específicas y construir los virus modificados suele ser muy caro.
CRISPR es una tecnología que permite editar genes con una precisión impresionante. No siempre necesita virus: en algunos casos, como Casgevy, las células se sacan del paciente, se editan afuera y se vuelven a meter.
En 2023, la FDA aprobó Casgevy para anemia falciforme, fue la primera terapia aprobada en Estados Unidos que usa CRISPR/Cas9. No es tan sencillo, se requiere quimioterapia previa y centros de alta complejidad. Sigue siendo cara, unos 2,2 millones de dólares, pero existen cientos de empresas que están probando esta tecnología.
¿Será otra promesa de un futuro que nunca va a llegar? No lo sé. Capaz la diferencia es que ahora conviene prometer menos y mirar más de cerca. Tal vez por eso soy un nostálgico de los noventa: porque todavía podíamos creer en un futuro sin letra chica. Creo que esta nota me sirvió como terapia.
